近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。有望治疗多种自身免疫疾病的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法KYV-101的最新临床试验结果出炉，其中，1名重症肌无力患者在接受治疗后1年时临床疾病症状消失。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法TIDAL-01治疗微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的初步1期临床试验数据显示，疾病控制率（DCR）为50%，1名患者获得完全缓解（CR）。驯鹿生物CAR-T细胞疗法伊基奥仑赛注射液的IND申请获美国FDA批准，拟用于治疗非肾脏系统性红斑狼疮和系统性红斑狼疮性肾炎，这是该产品在自身免疫性疾病领域于中美两国获得的第五个临床批件。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

　　◇ Kyverna Therapeutics公司公布了其主打项目CAR-T细胞疗法KYV-101的最新临床试验结果。截至目前，已有50位患者接受了KYV-101治疗，包含15种不同的自身免疫疾病。对该疗法安全性的扩展研究显示，截至2024年7月31日，36名接受治疗的自身免疫疾病患者中，没有观察到严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）。此外，KYV-101亦获得美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗僵人综合征与重症肌无力患者。值得一提的是，1名重症肌无力患者在接受KYV-101治疗后1年时临床疾病症状消失。目前KYV-101在神经病学和风湿病学中有多项临床试验已经开展，患者招募进行中。

　　KYV-101是一款自体CD19靶向CAR-T细胞疗法。KYV-101中的CAR是由美国国立卫生研究院（NIH）设计，旨在提高耐受性。该疗法过往在20例B细胞淋巴瘤患者参与的1期试验中接受检视，分析显示，55%的患者获得了CR。接受该疗法患者血液中的细胞因子水平低，仅有5%患者产生严重的肾毒性。

美东时间周五，美国统计局公布的数据显示，美国6月份季调后非农就业人口增加20.6万人，高于市场预期的19万人，但前两月的数据大幅下修，失业率则进一步走高至4.1%。

6月，国务院办公厅印发的《深化医药卫生体制改革2024年重点工作任务》明确提出，制定关于全链条支持创新药发展的指导性文件。

　　◇ 百吉生物（Biosyngen）宣布，美国FDA已批准该公司的EB病毒特异性自体CAR-T细胞疗法BRG01进入关键的2期临床试验，用于治疗复发性或转移性EB病毒阳性鼻咽癌患者。此前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已批准BRG01进入关键的2期临床试验。新闻稿指出，BRG01是全球首个获得中国和美国临床试验批准并进入关键2期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。

　　中国和美国的1期临床试验于2024年1月底开始招募患者，所有受试者均已完成BRG01的输注。1期研究已成功结束了对9名既往至少接受过一次免疫检查点抑制剂（包括PD-1抗体）治疗的晚期鼻咽癌患者的剂量限制毒性（DLT）观察和疗效评估。初步数据显示，BRG01具有出色的安全性和令人鼓舞的临床活性，未发现DLT。75%接受高剂量BRG01患者的局部肿瘤有缩小，影像分析显示代谢活性降低，部分患者的肿瘤获得了CR。此外，BRG01还显示出强大的抗EB病毒活性，治疗后观察到外周血EB病毒载量显著降低。

　　◇ Genprex公司宣布，其候选基因疗法Reqorsa（quaratusugene ozeplasmid）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的Acclaim-1和Acclaim-3临床试验取得了新的积极结果。

　　Acclaim-1研究旨在评估Reqorsa联用osimertinib治疗表皮生长因子受体（EGFR）激活突变且在osimertinib治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者的效果。该研究1期剂量递增部分的两名患者的无进展生存期（PFS）得到延长，目前仍在继续接受治疗。其中一位曾接受过osimertinib和化疗的患者目前接受Reqorsa联用osimertinib已超过两年，该患者在接受第二个疗程的联合治疗后实现了部分缓解（PR），并已维持了两年多。第二位患者的病情稳定，已超过15个月未发生进展，目前也在继续接受Reqorsa联用osimertinib治疗。

　　Acclaim-3研究旨在评估Reqorsa联用PD-L1抑制剂atezolizumab作为维持治疗，用于接受atezolizumab和化疗作为初始标准治疗后未出现肿瘤进展的广泛期SCLC患者的效果。在这项研究中，患者将接受Reqorsa联用atezolizumab的维持治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在四个周期的维持治疗（三个月）后进行的CT扫描证实，首位接受该维持治疗患者的可测量病灶的大小缩小30%，达到了PR。

　　Reqorsa是一种利用脂基纳米颗粒递送表达抑癌基因TUSC2的质粒的基因疗法。Reqorsa经静脉注射，能被癌细胞吸收，并在癌细胞中重新表达抑癌基因。

　　◇ Turnstone Biologics公司公布了其候选TIL疗法TIDAL-01治疗MSS-mCRC患者的1期临床试验的初步数据。截至2024年7月15日的数据，在接受TIDAL-01治疗的前4名可评估晚期CRC患者中观察到的总缓解率（ORR）为25%，DCR为50%，一名患者表现出深度而持久的CR。50%的患者表现出持续的临床益处，持续CR患者的PFS超过1年，疾病稳定患者的PFS为6个月。安全性方面，TIDAL-01通常耐受性良好，观察到的安全性事件与淋巴细胞耗竭方案以及IL-2和pembrolizumab给药相关的已知不良事件一致。

　　TIDAL-01是利用无偏倚的识别和功能筛选过程，从患者的肿瘤中分离并选择性地扩增全面的肿瘤反应性TIL制得的。为了更有效地杀伤肿瘤，TIDAL-01的生产过程旨在提供具有显著更高比例的功能性和强效的肿瘤反应性T细胞，其设计目标是至少提供10 个细胞。

　　◇ uniQure公司宣布其治疗法布里病的候选基因疗法AMT-191的1/2a期临床试验已完成首例患者给药。AMT-191通过腺相关病毒（AAV）5载体递送表达α-半乳糖苷酶A（GLA）的转基因，旨在靶向肝脏并产生患者缺失的GLA蛋白。

　　◇ 驯鹿生物公司宣布，其自主研发的全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（伊基奥仑赛注射液）的IND申请已获得美国FDA的默示许可，拟用于治疗非肾脏系统性红斑狼疮和系统性红斑狼疮性肾炎，这是该产品在自身免疫性疾病领域于中美两国获得的第五个临床批件。此前，伊基奥仑赛注射液已在美国获得针对重症肌无力和多发性硬化这两种自身免疫疾病的IND许可，并在中国获得针对视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和重症肌无力这两种自身免疫疾病的IND许可。此外，伊基奥仑赛注射液于2023年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发难治多发性骨髓瘤成人患者。

　　图片来源：123RF

　　◇ MeiraGTx公司宣布，该公司已经完成5000万美元的融资，这些资金将用于加速推动其riboswitch技术平台进入临床开发阶段，提供治疗肥胖症和代谢疾病的创新策略。本轮融资由赛诺菲（Sanofi）领投，该公司对MeiraGTx进行了3000万美元的股权投资。

　　该公司的riboswitch技术通过向由AAV载体递送的转基因中加入调控序列，让转基因的表达可以受到口服小分子药物的精准调控。转基因在递送到细胞内部时并不表达，只有被小分子药物激活时才会产生剂量依赖性表达。而当小分子药物被排出体外后，基因表达会恢复到基线水平。

　　这一技术的独特之处在于它不仅仅是个启动基因表达的开关，而是通过小分子药物的剂量可以精准控制转基因表达的水平。它可以用于调控任何转基因，并且不影响转基因启动子的表达特异性。在临床前研究中，这一技术已经被用于精准调控治疗性抗体的表达，控制细胞疗法的激活，以及表达多种具有治疗作用的激素、细胞因子和多肽，比如胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等等。

　　◇ Marker Therapeutics公司宣布获得美国NIH资助的200万美元，用于支持MT-601治疗接受CD19靶向CAR-T细胞疗法后复发的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的临床研究。MT-601是一种多肿瘤相关抗原特异性T细胞产品，特异性靶向在淋巴瘤细胞中上调的六种不同肿瘤抗原：Survivin、PRAME、WT-1、NY-ESO-1、SSX-2、MAGE-A4。这种细胞疗法通过选择性扩增患者体内的肿瘤抗原特异性T细胞生成，没有经过基因工程改造。由于靶向多种肿瘤相关抗原，肿瘤细胞不容易通过丢失单一抗原来逃避该疗法的攻击。

　　◇ 以慈生物宣布于近日完成数千万元人民币天使轮融资，本轮融资将用于该公司完成研究者发起的临床研究（IIT）、早期管线的研发与IND申报等。以慈生物是一家专注于新一代通用、新型细胞药物研发的研究型公司。该公司建立了非病毒mRNA电转体系、feeder非依赖性扩增体系、创新CAR结构设计平台、脐带血来源NK细胞多样性体系等技术平台，解决了NK细胞扩增、转导、冻存等技术痛点，并利用开发的新型CAR结构进一步提高NK细胞的肿瘤杀伤能力，创造新型通用CAR-NK细胞产品。该公司针对多种转移性实体瘤的PD-L1靶向NK细胞治疗产品管线已启动IIT临床试验，预计2025年启动IND申报。

　　[1] Kyverna Therapeutics Provides Business Update and Reports Second Quarter 2024 Financial. Results. Retrieved August 13, 2024 from https://ir.kyvernatx.com/news-releases/news-release-details/kyverna-therapeutics-provides-business-update-and-reports-second

　　[2] Biosyngen’s BRG01 Receives FDA Approval for Phase II Clinical Trial. Results. Retrieved August 13, 2024 from https://pipelinereview.com/biosyngens-brg01-receives-fda-approval-for-phase-ii-clinical-trial/

　　[3] Genprex Announces Positive Clinical Study Updates from Acclaim-1 and Acclaim-3 Phase 1/2 Clinical Trials in Lung Cancer. Retrieved August 16, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/genprex-announces-positive-clinical-study-updates-from-acclaim-1-and-acclaim-3-phase-12-clinical-trials-in-lung-cancer-302221892.html

　　[4] Turnstone Biologics Corp. Reports Positive Initial Data from Phase 1 Trial of TIDAL-01 in Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved August 16, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/14/2930436/0/en/Turnstone-Biologics-Corp-Reports-Positive-Initial-Data-from-Phase-1-Trial-of-TIDAL-01-in-Metastatic-Colorectal-Cancer.html

　　[5] uniQure Announces Dosing of First Patient in Phase I/IIa Clinical Trial of AMT-191 for the Treatment of Fabry Disease. Retrieved August 16, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/15/2930804/0/en/uniQure-Announces-Dosing-of-First-Patient-in-Phase-I-IIa-Clinical-Trial-of-AMT-191-for-the-Treatment-of-Fabry-Disease.html

　　[6] 驯鹿生物CAR-T产品伊基奥仑赛注射液新增两项自免适应症IND获美国FDA许可. Retrieved August 16, 2024, from https://www.prnasia.com/story/456898-1.shtml

　　[7] MeiraGTx Announces $50 Million Offering of Ordinary Shares led by Sanofi and Reports Second Quarter 2024 Financial and Operational Results. Retrieved August 12, 2024, from https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-50-million-offering-ordinary-shares-led

　　[8] Marker Therapeutics Awarded $2 Million Grant from NIH in Support of Phase 1 Study Investigating MT-601 in CAR-Relapsed Patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma. Retrieved August 12, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/12/2928275/0/en/Marker-Therapeutics-Awarded-2-Million-Grant-from-NIH-in-Support-of-Phase-1-Study-Investigating-MT-601-in-CAR-Relapsed-Patients-with-Non-Hodgkin-s-Lymphoma.html

　　[9] 以慈生物宣布完成天使轮融资. Retrieved August 12, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/m7SdqqkY-M3DZnxbJZJPQA

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